幼年型慢性粒细胞白血病

幼年型慢性粒细胞白血病的病因

发病原因

Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t（9;22）（q34;q11）形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质（P210），它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

发病机制

CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。1960年Nowell和Hungerford首次在费城发现CML患者有Ph染色体。目前大多数学者认为，Ph染色体对CML的诊断具有特殊意义，阳性率为70%～90%。1973年Rowley确定了Ph染色体是由于第9号和第22号染色体易位形成，即t（9：22）（q34：q11）。目前已知这种染色体易位，使正常位于9q34上的原癌基因C-ab1与22q11上的bcr癌基因融合，表达具有高酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的BCR-ABL融合蛋白，该蛋白被认为是CML发病的分子基础。近两年国外在分子水平上对CML的发病机制、BCR-ABL融合蛋白的多样性及其与白血病表型的关系作了更深入的研究，目前已发现有3种BCR-ABL融合基因重排方式。因为ABL基因断裂点的精确位置是易变的，可出现在此基因5’端300kb的任何节段，而BCR基因的断裂点丛集区主要有3个，所以BCR-ABL融合基因根据BCR基因断裂点位置分为3个主要类型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6种BCR-ABL，融合转录方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。

1.M-bcr BCR基因断裂点在5.8kb的主要断裂点丛集区，即此基因的12-165外显子区内，与ABL基因的融合转录方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，编码蛋白为P210。此型见于大多数CML和部分急性淋巴细胞白血病（ALL）。P210 CML主要累及粒系，大部分细胞成熟受阻于中、晚幼粒阶段，而对红系、单核系和淋巴系影响较小。

2.m-bcr BCR断裂点位于更远的上游区域，在外显子e1和e2之间长54.4kb的内含子中，称为次要bcr，与ABL融合转录方式为ela2，编码融合蛋白P190。此型见于极少数CML和大部分ALL。P190可同时累及粒、单细胞系，表现为绝对和相对单核细胞增多，成熟中性粒、单细胞之比低，有不同程度的嗜碱性粒细胞增多，外周血幼稚粒细胞比例相对较高，中性粒细胞碱性磷酸酶积分低。

3.μ-bcr BCR断裂点位于外显子e19和e20之间[方剂汇www.fane8.com]，称为3’端BCR断裂点，与ABL融合方式为e19a2，编码融合蛋白P230，见于极少数慢粒急变和慢性中性粒细胞白血病（CNL）。此型主要特征为成熟中性粒细胞增生为主，表现为“隐匿或良性”临床经过，生存期较长。Ph 细胞可能因为BCR-ABL融合蛋白的异常改变，黏附骨髓基质细胞和其他细胞外基质成分的能力下降，使未成熟的细胞从骨髓释放入血，从而使未成熟的细胞逃避了骨髓基质微环境对其增殖、分化的正常调控。

研究还发现CML患者中有5%～10%Ph染色体阴性。Ph染色体阴性患者尽管细胞遗传学未发现有t（9;22），但分子水平研究，Ph染色体阴性（Ph-CML）又可分为有bcr重组（Ph-bcr CML）和无bcr重组（Ph-bcr- CML）两个亚型。大多数Ph‑CML患者为Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者仅为少数。一些作者认为后者可能是慢粒单白血病（CMML）。分子生物学技术研究对Ph-CML的分型有重要意义，对患者的诊断、治疗和估计预后有一定价值。现认为Ph‑bcr CML与Ph CML有相同的临床、血液学表现，并以同样的方式发生急性变，对α-干扰素（IFN-a）的治疗效果较好;而Ph-bcr-CML患者其临床与血液学表现均不典型，对IFN-a的疗效也较差。CML通常分为3期，即慢性期、加速期和恶变期，后者是主要死因。惟一有效的治疗方法是骨髓移植（BMT），尤其是慢性期疗效明显优于晚期。因此，选择最适当的BMT时间乃是病人长期存活的关键。可是，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。近年国外有人报道了一种新的分子基因标志物，即第11号染色体短臂（11P）降钙素（CT）基因异常甲基化改变可以监测CML恶化。研究发现在慢性期，多为正常甲基化，但在疾病进展期可转变成超甲基化。这种超甲基化的HpaⅡ片断（3.1Kb）将提示CML在平均6个月内将发生恶变（在临床表现及形态学恶变之前）。因此，CT基因高度甲基化可作为临床监测疾病进展的分子基因标志。通过对CT基因甲基化状态的连续分析，可为临床BMT选择病人和争取时间提供依据。

幼年型慢性粒细胞白血病的治疗

治疗

化疗疗效有限，可单独用6-巯基鸟嘌呤或与阿糖胞苷联合应用。在多数病例中单纯的对症及支持治疗与采用化疗者生存期相似。联合强化疗在少数病人中取得达2年的缓解期。成人型CML的药物治疗也可用于JCML治疗。造血干细胞移植是惟一有可能获得长期无病生存的治疗方法。

预后

JMML预后差，多数生存期低于2年，但其病程存在异质性，约1/3患儿无论是否治疗，均表现为进展迅速而在数月内早期死亡。1/3的患儿不经治疗可获得部分改善，生存期达2年以上。提示预后好的因素有：

1.年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。

2.HbF10%。

3.血小板40×109/L。

4.缺乏克隆性遗传学异常者。

而外周血原始细胞和幼红细胞多者预后差。